- 약학대학 조용연 교수 연구팀, 캐리옵토시스의 분자기전 밝혀... 핵막 파열 유도에 의한 암세포 사멸의 새로운 장 열어 

- 연구 성과, 국제학술지 ‘Experimental & Molecular Medicine(IF 12.8)’ 온라인 게재

*그림 설명: 캐리옵토시스가 유발되는 실측 영상 프레임. CREB3-CF 과발현으로 핵막의 폭발적 파열(frame 4)을 관찰할 수 있으며, 그 결과 핵 속의 내용물이 터져 나와 붕괴되면서 세포사멸이 이루어지는(frame 5) 과정을 확인할 수 있음.

 가톨릭대(총장 원종철) 약학대학 약품생화학연구실 조용연 교수 연구팀이 단백질 CREB3에 의해 유발되는 새로운 세포 사멸법 ‘캐리옵토시스’의 분자기전을 세계 최초로 규명했다. 이번 연구 성과는 암세포 등 인체 질병을 일으키는 질병세포 사멸법으로 활용되어 다양한 치료법 및 치료제 개발에 기여할 것으로 기대된다.

 핵막은 핵내·외 물질 및 신호교환, 고정된 크로마틴의 리모델링과 유전자 발현을 조절하는 최전선의 기구로, 세포의 생존·분화·사멸을 조절하는 세포 내 장치다. 과도한 스트레스나 유전자 손상, 미접힘 단백질 반응 및 세포 이동 과정에서 그 온전성을 상실하게 되면 사멸을 유도한다. 그 동안 핵막 온전성 상실이 많은 질병의 원인이라고 알려졌으나, 그 원인 인자와 이로 인한 세포사멸 과정, 그리고 분자 기전에 대해서는 밝혀지지 않았다.

 2018년 영국 킹스 칼리지(King’s College London)의 Manolis Fanto 교수도 퇴행성 뇌질환 환자에게서 독성 단백질 등을 청소하는 오토파지가 만성적으로 억제되며, 핵막의 이상과 지놈의 유출이 일어남을 발견하고 이를 ‘캐리옵토시스(Karyoptosis)’라고 명명했지만, 캐리옵토시스의 원인 유전자 및 단백질, 그리고 어떤 분자 기전으로 핵막이 파열되는지 알아내지 못했다.

 가톨릭대 약학대학 조용연 교수 연구팀은 암의 발생과 항암 과정에서 일어나는 신호전달 네트워크 및 단백질 간 상호작용에 관한 연구를 진행하던 과정에서, 제2형 막내재 단백질이면서 유전자 전사 인자로 알려진 CREB3-CF가 과발현 되면 핵막의 파열과 지놈의 유출을 유발하고 세포가 사멸됨을 밝혀냈다. 

 단백질 CREB3가 핵막에서 크로마틴과 상호작용하며 크로마틴을 핵막에 속박하고, 온전성 상실을 유도하는 자극으로 CREB3 분절이 일어나면, 핵 내 지놈의 팽창력과 크로마틴을 이용해 핵막의 터짐을 막던 속박력 사이의 균형이 깨져 핵막이 터지고 세포사멸이 일어나는 것을 실측영상촬영과 분자기전연구를 통해 세계 최초로 규명한 것이다. 이로써 캐리옵토시스가 어떻게 유전자 및 단백질에 의해 유발되며, 분자 기전이 무엇인지가 세계 최초로 증명했다.

 연구팀은 캐리옵토시스에 의한 세포 사멸 영향력은 약 16~40% 정도로 지금까지 가장 많이 연구되어 온 다른 세포사멸법인 아팝토시스, 오토파지, 네크롭토시스 등과 비교해 동등하거나 그 이상의 영향력을 가진 것으로 예측하고 있다. 이에 이번 연구를 통해 핵막의 온전성 조절과 질병 발생 간의 상관관계가 밝혀진 만큼, 인체 질병과 관련된 다양한 치료법 및 치료제 개발에 원천기술로 활용될 수 있을 것으로 기대한다. 

 이번 연구는 △과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업 △영국 킹스 칼리지(King’s College London)와의 국제협력공동연구지원사업 등의 지원으로 진행됐다. 국제 저명 학술지인 ‘Experimental & Molecular Medicine(IF 12.8)에 온라인 게재되며, 연구 성과를 높이 평가 받았다.

 가톨릭대 조용연 약학대학장은 “핵막의 온전성과 다양하고 복잡한 세포 내 상황에 따른 크로마틴의 리모델링을 통한 유전자 발현은 생명 유지의 가장 핵심점이며, 항상성 유지의 기본이다”며 “이번에 밝힌 단백질 CREB3을 통한 핵막 온전성 유지 분자기전이 다양한 인체 질병의 치료법 및 치료제 개발의 원친기술로 활용될 수 있길 바란다”고 말했다. (끝)